Desde el 2010, Spinetta tenía fuertes dolores en un hombro que atribuía a llevar siempre la guitarra colgada y a algunos accidentes domésticos. Tras dos intervenciones quirúrgicas que no lograron aminorar el dolor, su amigo y médico Daniel Rawsi lo convenció de hacerse una tomografía y así se confirmó lo peor. A mediados de 2011, le detectaron un cáncer de pulmón que había hecho metástasis en varios órganos. Murió el 8 de febrero de 2012 en su casa, rodeado de su gente más cercana.

A pedido de Spinetta, su cuerpo fue cremado y sus cenizas esparcidas en el Río de La Plata, al lado del Parque de la Memoria, mismo sitio donde descansan las cenizas de su padre y en el que se rinde homenaje a las víctimas del terrorismo de Estado perpetuado por la dictadura cívico-militar de 1976.

Sus hijos comunicaron el lugar de descanso final de Spinetta a través de la cuenta de Twitter de Dante con el siguiente mensaje: “Este es el lugar, los que quieran traerle una flor y despedirse de nuestro papá, lo pueden hacer al lado del Paseo de la Memoria, acá en la Costanera… Paz.” Firmado por Dante, Catarina, Valentino y Vera, los cuatro hijos de Luis Alberto Spinetta, el mensaje fue acompañado por una foto del lugar, en la que se ve una toma de agua en el Río de la Plata, al lado del monumento a Pablo Míguez, secuestrado y desaparecido a los 14 años, en 1977.